Из истории научных контактов ученых-химиков Урала

Адрес Новости История Структура События Результаты Разработки Конкурсы Мероприятия Газета
 Web-сайты

СОЗДАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ СИНТЕЗА
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

 
Последние два десятилетия ознаменовались созданием нового поколения эффективных антибактериальных химиопрепаратов фторхинолонового ряда, что позволило говорить о начале новой эры в химиотерапии бактериальных инфекций. Производные 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, так называемые хинолоны, были известны с начала 60-х годов, однако хинолоны первого поколения (налидиксовая кислота, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота и др.) были активны в отношении лишь ограниченного ряда бактериальных инфекций.
Создание препаратов фторхинолонового ряда (пефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др.) открыло новые перспективы в клиническом лечении инфекций. По уровню активности и спектру антибактериального действия фторхинолоны превосходят многие химиотерапевтические средства, в том числе пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения. Благодаря влиянию на процессы размножения бактерий путем ингибирования бактериальной топоизомеразы (ДНК-гиразы) — фермента, отвечающего за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК, фторхинолоны обладают высокой антибактериальной активностью. Молекулы хинолонов связываются с бактериальной ДНК, образуя сложный комплекс, в котором участвуют четыре молекулы хинолона, двойная спираль ДНК и ДНК-гираза. Крайне важно, что механизм действия фторхинолонов отличен от механизмов действия других групп антибактериальных препаратов — пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, что позволяет эффективно использовать их для лечения инфекционных заболеваний, вызванных резистентными к этим препаратам штаммами.

Появление на мировом фармацевтическом рынке препаратов фторхинолонового ряда в значительной мере было предопределено развитием химии фторорганических соединений. Этой области химии в России уделялось значительное внимание, и одним из наиболее авторитетных ученых, внесших весомый вклад в химию фтора, несомненно, является академик О.М. Нефедов — признанный в мире лидер в области карбенной химии. Среди разнообразных достижений в этой области исследовательской группе Олега Матвеевича удалось разработать оригинальные методы синтеза фтораренов, основанные на реакции сопиролиза фреонов с диеновыми углеводородами. Образующиеся при этом изомерные дифторбензолы являются, как говорят органики, ключевыми синтонами при реализации схем синтеза многих биологически активных веществ. Особого внимания заслуживали возможность использования фтораренов для синтеза фторхинолоновых антибиотиков.            

К началу наших работ отечественных технологий производства этих препаратов не было. Зная о фундаментальных исследованиях Олега Матвеевича в области карбенного синтеза фтораренов, я вышел к нему с предложением начать работы по созданию промышленной технологии фторхинолона пефлоксацина, исходя из о-дифторбензола. К тому времени химики Уральского государственного техничекого университета - УПИ овладели методом синтеза пефлоксацина на основе о-фторхлорбензола. Предложение было принято, и вскоре в Москву был привезен образец препарата, полученного из “нефедовского” орто-дифторбензола. Сравнение вещества с субстанцией, полученной из компании “Рон-Пуленк”, установило их полную идентичность. Тогда на оперативном совещании с участием О.М. Нефедова, Г.А. Толстикова, акад. РАМН С.М. Навашина и автора этих строк было принято решение обратиться в Правительство СССР с предложением развернуть работы по освоению промышленного производства антибиотика пефлоксацина, а также разработке синтетических методов получения иных фторхинолонов, включая новые.               

Предложение о необходимости разработки отечественной технологии синтеза пефлоксацина и других антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда, разработанное упомянутой выше инициативной группой, получило поддержку ГКНТ СССР, председателем которого тогда был академик Н.П. Лаверов. Именно Николаю Павловичу наша команда была обязана получением весьма приличного финансирования работ. В соответствии с решением ГКНТ СССР N 129 от 28.02.90 г. в Уральском политехническом институте (в настоящее время Уральском государственном техническом университете) и в организациях-соисполнителях были начаты работы по “пефлоксациновому проекту”. Финансирование работ осуществлялось в рамках госбюджетной темы “Разработка методов синтеза антибиотиков фторхинолонового ряда и создание новых лекарственных форм на основе пефлоксацина”. Оценив важность проекта, ГКНТ СССР выделил весомую сумму 3,5 млн руб. на 1990 г. (решение ГКНТ № 129 от 28.02.90), 2 млн. руб. (решение № 785 от 22.05.91 на 1991 г. Благодаря контактам О.М. Нефедова с руководящими работниками ГКНТ Б.С. Салтыковым, К.М. Дюмаевым, работа в последующие годы неизменно получала поддержку руководства Министерства науки, высшей школы и технической политики. (Постановления № 1148 от 1723ф от 23.06.92 г., № 2473ф от 24.08.92 г., №3975ф от 7.12.92 г., № 1317 от 22.04.93 г., № 2952 от 24.09.93 г. и т.д.). Госкомитет по науке и технике (В.А. Княжев) постоянно вникал в детали работы, помогал организовывать медико-биологические испытания, координировал взаимодействие с Минэкономики, Минпромышленности, Минздравом, Минмедпромом и др. Было создано неформальное творческое объединение в составе:

—       Уральский государственный технический университет (Екатеринбург), головная организация, руководитель работ академик О.Н.  Чупахин, ответственный исполнитель член-корреспондент В.Н. Чарушин;

— Институт органической химии РАН (Москва), руководитель работ академик О.М. Нефедов;

— Институт органической химии БНЦ УрО АН СССР, руководитель работ академик Г.А. Толстиков;

— Государственный     научный      центр     антибиотиков      (Москва), руководитель работ академик РАМН С.М. Навашин;

— Пермский филиал НПО ГИПХ, руководители работ О.М. Жирнов, В.Ф. Заболотских.           

Объединение усилий квалифицированных химических и медико-биологических организаций позволило в короткий срок выполнить большой объем работ, включающий лабораторные синтетические исследования и создание лабораторного регламента, подбор оптимальных условий, реагентов, аппаратуры, материалов и разработки опытно-промышленного регламента, проведение разнообразных медико-биологических доклинических и клинических испытаний, составление нормативно-технических документов на субстанцию и лекарственную форму и многое другое. По результатам был издан приказ Министра здравоохранения, разрешающий промышленный выпуск.               

В 1993 г. работы по пефлоксацину были завершены, опытно-промышленный регламент был передан на Усолье-Сибирский химфармкомбинат для промышленного освоения. На опытном заводе Пермского филиала ГИПХ была отработана технология и создан участок для производства 3,4-дифторанилина - базового сырья для синтеза пефлоксацина.               

К большому сожалению, этот период совпал с деструктивными процессами в российской экономике и особенно химфармпромышленности, и работы по освоению производства пефлоксацина были приостановлены на долгое время.

В настоящее время на опытном заводе РАН (г. Волгоград) ведутся работы по организации опытно-промышленного выпуска пефлоксацина при техническом контроле и непосредственном участии представителей головной организации разработчика - УГТУ-УПИ, а также институтов РАН: ИОХ, НИОХ, Институт катализа СО РАН.               

Созданы пилотные установки емкостью 50 л в стекле и 130 л в металле, наработаны первые десятки килограммов промежуточных продуктов, отработаны методы контроля и т.д. Имеется уверенность в выпуске в ближайшее время опытно-промышленной партии первого отечественного фторхинолона.

Нельзя не отметить большие синтетические успехи в создании иных препаратов этого ряда: офлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, а также по синтезу новых фторхинолонов и других ингибиторов ДНК гиразы, исходя из фтораренов, разработанных в лаборатории академика О.М. Нефедова.

Сотрудниками институтов Екатеринбурга, на долю которых выпала основная работа по синтезу, получено свыше 300 новых фторсодержащих гетероциклических систем, выявлены соединения, обладающие не только антибактериальной, но и противовирусной и противоопухолевой активностью.

Считаю своим приятным долгом привести фамилии московских, екатеринбургских, пермских и уфимских химиков, особо отличившихся в ходе выполнения исследований и разработок по фторхинолоновой проблеме. В ИОХ им. Н.Д. Зелинского прекрасно работали И.В. Волчков, М.Б. Липкинд, B.C. Шайдуров. Екатеринбургская команда включала блестящих синтетиков В.В. Чарушина, В.Л. Русинова, С.К. Котовскую Г.А. Мокрушину, Г.М. Петрову, З.М. Баскакову, О.М. Часовских. В Перми работали сотрудники Пермского филиала ГИПХ В.Ф. Заболотских, А.И. Шипилов. В Институте органической химии УНЦ РАН в первую голову нужно выделить превосходного технолога Виталия Груздева, “вылизавшего” процесс в опытном цехе и получившего первую весомую партию отечественного пефлоксацина. Удачное усовершенствование технологии сделано В.А. Докичевым.               

Завершая статью, мы хотим еще раз напомнить коллегам о тех преимуществах, которые приносят с собой объединение усилий, товарищеские отношения и дружная ответственная работа.

Адрес Новости История Структура События Результаты Разработки Конкурсы Мероприятия Газета
 Web-сайты