МОДЕЛИ ДОЛГОЛЕТИЯ

Ученые Республики Коми продолжают поиски секретов долгожительства. Для этого они, в частности, проводят эксперименты с плодовыми мухами дрозофилами. Цель — понять, как работают механизмы долголетия и на какие гены нужно воздействовать, чтобы замедлить старение. Заведующий лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий Института биологии ФИЦ Коми научного центра УрО РАН член-корреспондент Алексей Москалев в беседе с корреспондентом «НУ» рассказал о том, как продлить жизнь мухе, в чем секрет долголетия серого кита и как эти знания могут помочь человеку.
— Алексей Александрович, опыты на дрозофилах вы ведете уже давно…
— Изучением молекулярно-генетических механизмов старения и долгожительства на лабораторной модели плодовой мушки дрозофилы мы с коллегами действительно занимаемся многие годы. И в этом направлении накопились ощутимые результаты. Так, нами установлено, что после малых доз ионизирующего излучения ведущую роль в изменении продолжительности жизни организма играют механизмы апоптоза (программируемой клеточной гибели — прим. ред.), ответа на повреждение ДНК, репарации ДНК, генов фактора теплового шока и белков теплового шока. Эксперименты по созданию трансгенных мушек с повышенной активностью генов репарации ДНК также показали участие упомянутых генов в контроле продолжительности жизни и стрессоустойчивости организма.
В дальнейших исследованиях мы обнаружили, что геропротекторными (защищающими от старения) свойствами обладают ингибиторы, воздействующие на эволюционно консервативные сигнальные пути, то есть на белки, посредством которых внутри клетки передается информация. Увеличение продолжительности жизни, в частности, вызывают ингибиторы ферментов PI3K, TOR-киназы и NF-kB. Так, в нашей работе было показано, что геропротекторные свойства при воздействии на дрожжи, нематоды (разновидность круглых червей) и уже названные дрозофилы проявляет ибупрофен. Дело в том, что его действие, как и других нестероидных противовоспалительных препаратов, сопровождается ингибированием эволюционно консервативного внутриклеточного сигнального пути транспортера аминокислоты триптофана. Ранее группой ученых было установлено, что диета с пониженным содержанием триптофана может увеличить максимальную продолжительность жизни.Геропротекторными свойствами обладают и другие вещества. Каротиноиды β-каротин и фукоксантин увеличивают продолжительность жизни мух и нематод и вызывают изменения активности генов, связанных с долголетием. Схожее воздействие в отношении дрозофил оказывают и пектины.
— В чем особенность нынешнего исследования?
— Зайду издалека. В природе мы можем наблюдать огромное разнообразие вариантов продолжительности жизни. У млекопитающих она может различаться в тысячи раз — сравните землеройку с гренландским китом. Очевидно, это связано с тем, что виды разнятся по особенностям своего генома. Поэтому нам с коллегами из Гарвардской медицинской школы пришла мысль сравнить транскриптомы (совокупности мРНК активных генов) эволюционно близких видов дрозофилы. Таким образом, мы впервые «измерили» продолжительность жизни 14 видов рода Drosophila. И оказалось, что они могут различаться по длительности жизни в шесть раз.
Затем был секвенирован, или, грубо говоря, расшифрован транскриптом особей всех этих видов. Оказалось, что виды различаются особенностями регуляции метаболизма жирных кислот, контролем за развитием нервной системы и передачей сигналов через гормоноподобный пептид активин. Интересно, что характер активности генов долгоживущих видов напоминает таковой у обычных лабораторных мух, которых содержат на низкокалорийной диете или подвергают действию некоторых геропротекторов — веществ, продлевающих жизнь. Однако утверждать, что только определенные гены ответственны за выявленные различия, нельзя. Вероятнее всего, регуляция продолжительности жизни у разных видов модулируется сложными сетевыми взаимодействиями на системном уровне, отражающимися на экспрессии многих генов.
— Можно однозначно утверждать, что для продолжительности жизни определяющим фактором является наследственность?
— Как я уже говорил, о генетической природе долголетия могут свидетельствовать межвидовые различия. Эксперименты по селекции особей на позднюю репродукцию приводили к наследуемому продлению жизни в последующих поколениях. Выключение или сверхактивация определенных генов продлевало жизнь трансгенных животных до десяти раз. У человека потомки долгожителей также имеют более высокие шансы сами стать долгожителями и реже страдают хроническими заболеваниями.
— Насколько легко выводы, полученные на плодовых мухах, можно перенести на другие организмы?
— У каждой экспериментальной модели есть свои преимущества и ограничения. Человек с точки биогеронтологии является самым неудобным объектом: живет долго, экспериментальным воздействиям его подвергать неэтично. Без моделей не обойтись. Все гены и молекулярные пути, которые мы исследовали на модели дрозофил, имеются и у человека, они высоко консервативны в эволюции. Однако работы, выполненные на дрозофиле, лишь начало пути. Выявленные мишени должны быть проверены на лабораторных млекопитающих и культурах клеток человека.
— Как ученым из республики Коми удалось наладить сотрудничество с коллегами из Гарвардской медицинской школы?
— Завязать диалог было легко. Мы познакомились в кулуарах одной из конференций и наметили общие задачи. И это не первый наш опыт сотрудничества с этой командой. В 2013 году с ними же, а также с коллегами из Пекинского института генома мы впервые выполнили анализ генома и транскриптома у исключительно долгоживущей летучей мыши — ночницы Брандта, Myotis brandtii. В результате было установлено, что высокая продолжительность их жизни может быть обусловлена изменениями в оси «гормон роста — IGF 1», приспособленностью к спячке и низким уровнем репродукции. Результаты были опубликованы в научном журнале ''Nature Сommunications''.
— Перейдем от дрозофил к более крупным организмам. Вы занимались также исследованием продолжительности жизни серых китов...
— Серый кит, или, иначе, Eschrichtius robustus, занимает восьмое место среди 1012 видов млекопитающих с максимальной продолжительностью жизни. Благодаря адаптации к среде обитания с периодическим недостатком кислорода, холодными водами и высоким давлением серые киты достигают возраста, по крайней мере, 77 лет. Совместно с коллегами из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, Сибирского федерального университета и с израильскими биоинформатиками из Университета имени Давида Бен-Гуриона в Негеве мы впервые провели секвенирование, сборку и функциональную аннотацию генома и транскриптома печени и почек серого кита. И сегодня продолжаем работать с полученными данными.
Мы сравнили транскриптом серого кита с другими китообразными — малым полосатиком и гренландским китом, а также с коровой (к слову, это ближайший современный наземный «родственник» китов), человеком, голым землекопом и мышью. В результате такого сравнения удалось выяснить, что серые киты имеют общие профили высокоактивных генов с долгоживущими видами млекопитающих. Прежде всего, у этих морских гигантов наблюдается высокая экспрессия генов, отвечающих за поддержание и восстановление ДНК, аутофагию — процесс утилизации поврежденных структур клетки, утилизацию ненужных клетке белков, апоптоз и иммунный ответ. Все это имеет решающее значение для формирования устойчивости к раку и долголетия.
Кроме того, известные ранее ортологичные гены (гены, сходные у родственных организмов, разошедшихся в процессе видообразования, — прим. ред.) долголетия у серых китов показали гораздо более высокую активность по сравнению, например, с транскриптомом мыши. Кроме того, противоположная картина наблюдалась у генов, связанных со снижением продолжительности жизни. Примечательно, что среди высокоэкспрессируемых генов долголетия многие связаны со стресс-ответом, что, по-видимому, отражает адаптацию к экстремальным условиям окружающей среды.
— Есть ли среди ваших недавних исследований такие, где объектом выступал уже человек?
— С большой командой коллег из международной биотехнологической компании Инсилико мы исследовали более 60 тысяч результатов общего анализа крови и развернутой биохимии крови человека методами глубокого машинного обучения, то есть с применением так называемых многослойных нейронных сетей, одной из разновидностей искусственного интеллекта. В результате создана универсальная модель биологического возраста Aging.AI, которая включает 19 параметров анализа крови. Вы можете измерить их сами в любой ближайшей клинической лаборатории, а затем зайти на сайт Aging.AI и оценить свой биологический возраст.
Кроме того, совместно с биоинформатиком Александром Фединцевым мы изучили многолетние результаты исследования коллег из Национального исследовательского центра превентивной медицины и Российского геронтологического научно-клинического центра, которые по 89 параметрам оценивали здоровье 303 человек в возрасте от 23 до 91 года. Используя методы современной статистики, мы составили рейтинг предсказательной силы изученных параметров, среди которых были длина теломер, уровень некоторых гормонов, факторов воспаления, метаболитов крови, результаты антропометрии и функциональных тестов. И вполне ожидаемо выяснилось, что наиболее значимыми предикторами возраста оказались параметры здоровья сосудов.
В результате многолетних усилий по обобщению знаний о геропротекторах, веществах, способных увеличивать продолжительность жизни, мы с коллегами создали соответствующие базы данных: geroprotectors.org и DrugAge. Нами также были определены критерии и принципы классификации потенциальных геропротекторов. Опираясь на эти результаты, мы составили короткий список наиболее перспективных, на наш взгляд, веществ, а затем исследовали, как они влияют на старые клетки человеческих фибробластов в культуре. Оказалось, что несколько соединений успешно замедляли появление признаков клеточного старения.
— В заключение нельзя не спросить: учитывая текущий уровень развития геронтологии, какие общие рекомендации вы могли бы дать людям, желающим продлить свою жизнь?
— Если говорить о здоровом образе жизни, то он стоит на трех китах: здоровое питание, режим сна и бодрствования и регулярная физическая активность.
Избегайте продуктов с трансжирами — а это маргарин и покупная выпечка, с искусственным добавлением фруктозы и избытком соли. Откажитесь от поджаривания и десертов. Сторонитесь сладких напитков и фастфудов. Каждый день ешьте не менее 500 грамм овощей и листовой зелени, не включая картофель, и две порции не очень сладких фруктов. Два раза в неделю употребляйте жирные сорта рыбы. Если нет противопоказаний, ешьте орехи, тыквенные, кунжутные или льняные семечки, оливковое и льняное масло, авокадо, грибы, темный шоколад, морепродукты. Гарниры с высоким гликемическим индексом — белый рис, жареный картофель, макароны или пюре — замените на более полезные: гречу, изделия из твердых сортов пшеницы, цельнозерновые каши, бобовые. Будьте осторожны с биодобавками: помните, что избыток поступления витаминов и минералов не менее вреден, чем их недостаток. Контролируйте также свой вес, уровень сахара, триглицеридов и холестерина в крови.
Конечно, необходимо поддерживать постоянство суточных ритмов. Следует вовремя ложиться спать, то есть до 12 часов ночи, когда пик выработки мелатонина, при условии полной темноты, максимален. Продолжительность сна должна составлять не менее 7.5 часов. Откажитесь от использования телевизоров, компьютеров, планшетов и мобильных телефонов хотя бы за полчаса до отхода ко сну — искусственный свет от экрана сдвигает начало выработки мелатонина. Выключайте на ночь электроприборы в спальне, чтобы вас не отвлекал ото сна свет от диодных лампочек. Также лучше избегать сменного графика работы.
Сохраняйте высокий уровень двигательной активности, давайте себе умеренные кардионагрузки и периодические силовые тренировки, больше ходите. Это позволит избежать проблем с венозным оттоком в нижних конечностях, сохранить здоровый вес, повысить чувствительность мышечных клеток к инсулину. И, разумеется, при любых хронических заболеваниях по поводу интенсивности нагрузок нужно проконсультироваться с врачом.

Беседу вел Павел КИЕВ