Skip to Content

БОНУСЫ ГРАНТА

На прошедшем недавно в Екатеринбурге XX Менделеевском съезде в числе самых актуальных на сегодняшний день трендов синтетической органической химии прозвучала тематика, связанная с реакциями нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH реакциями). Разработанная уральской школой химиков-органиков во главе с академиками О.Н. Чупахиным и В.Н. Чарушиным, SNH методология сегодня признана исключительно плодотворной как в фундаментальном, так и в прикладном плане. С одной стороны, открытие SNH реакций как основополагающего свойства ароматических соединений изменило саму логику органического синтеза, а с другой — ученые получили инструменты для синтеза самых разнообразных веществ: лекарственных препаратов, люминофоров, полимеров, высокоэнергетических соединений и многого другого.
Участники проекта, поддержанного грантом РНФ в 2014 году, развивают SNH методологию для синтеза и модификации азотсодержащих гетероциклов, на основе которых создаются высокоэффективные катализаторы асимметрического синтеза и ионофорные рецепторы. В составе вузовско-академического научного коллектива — молодые сотрудники Уральского федерального университета им. первого президента России Б.Н. Ельцина и Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, а возглавляет его профессор кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ и научный руководитель ИОС академик Олег Николаевич Чупахин — инициатор исследований SNH реакций.
Зеркальные близнецы
Одна из существенных характеристик органических соединений — хиральность. Термин происходит от древнегреческого слова χειρ — рука. Это свойство молекулы не совпадать в пространстве со своим зеркальным отражением, подобно тому как левая и правая руки, будучи зеркальными отражениями, не могут быть совмещены друг с другом в пространстве. Такие структурно идентичные молекулы с зеркально противоположной геометрической ориентацией называют стереоизомерами, или энантиомерами. Они могут иметь одинаковые цвет, температуру плавления и кипения, другие характеристики и при прохождении через них или их растворы плоскости поляризованного света отклоняются на один и тот же угол, но в противоположном направлении. Иными словами, вращают плоскость поляризации света либо вправо, либо влево. Поэтому хиральные вещества называют также оптически активными.
Хиральность молекул на примере винной кислоты впервые продемонстрировал в 1848 году знаменитый французский микробиолог и химик Луи Пастер, а само понятие хиральности было введено известным британским физиком и механиком лордом Кельвином в конце XIX в.
— Большинство органических соединений в природе существуют в оптически активных формах, например, аминокислоты, из которых состоит наш организм, — говорит участница проекта кандидат химических наук, доцент Ирина Утепова.— Но когда мы искусственно синтезируем гетероциклические соединения, они образуются в виде рацемической смеси, в соотношении изомеров один к одному. Однако для практических, прежде всего медицинских целей необходимо получать новые органические вещества не в форме рацемических смесей, а в виде чистых энантиомеров.
Дело в том, что биологическая активность энантиомеров может быть совершенно различной. Часто только один из них обладает требуемым терапевтическим эффектом, тогда как второй может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже оказаться токсичным. Это стало очевидным после трагической истории с талидомидом, который в 1960-е годы врачи во многих странах прописывали беременным женщинам как высокоэффективное снотворное и успокаивающее средство. Позднее проявилось его ужасное побочное действие: вещество оказалось тератогенным, повреждающим зародыш (от греческого teratos — чудовище, урод), и на свет появились младенцы с врожденными уродствами. После всесторонних исследований в конце 1980-х годов выяснилась, что причиной несчастий был только один из энантиомеров талидомида — его правовращающая форма. Такое различие в действии лекарственных форм не было известно раньше, и талидомид представлял собой рацемическую смесь обоих энантиомеров.
Конечно, бывают случаи, когда каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. Так, S(–)-тироксин («левотроид») — это природный гормон щитовидной железы, а правовращающий R(+)-тироксин («декстроид») понижает содержание холестерина в крови. Известны примеры и нейтральности противоположного энантиомера. Так, например, лекарственным действием обладает лишь один энантиомер известного препарата ибупрофена — (S)-(+)-ибупрофен, в то время как его оптический антипод (R)-(−)-ибупрофен в организме неактивен.
Человек — существо хиральное. Асимметрично его тело, и асимметричны молекулы биологических веществ, из которых оно состоит. Молекулы хиральных лекарств вступают в взаимодействие с определенными центрами организма, например, с ферментами и могут действовать по-разному в зависимости от того, каким именно энантиомером является лекарство. Лекарственный препарат в «правильной» форме подходит к своему рецептору как ключ к замку и запускает при этом нужную биохимическую реакцию. Действие же «неправильного» энантиомера можно рассматривать как неудобство пожать правой рукой левую руку своего гостя.
Энантиомеры получают тремя способами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений (к ним относятся углеводы, аминокислоты, терпены, молочная и винная кислоты и др.) и прямым синтезом. Прямой синтез также требует хиральных источников, поскольку любые другие традиционные методы дают оба энантиомера в равных пропорциях — рацемат. Это, кстати, одна из причин высокой стоимости некоторых лекарств, ведь направленный синтез только одного из них — очень сложная задача.
На принципах зеленой химии
Чтобы выйти на международный фармакологический рынок, нужно синтезировать препараты с высокой оптической чистотой, то есть получать их в виде одного — «полезного» — энантиомера. А для этого в свою очередь необходимы хиральные катализаторы, которые позволяют синтезировать нужный изомер. Причем универсального катализатора не существует, поэтому поиск новых каталитических систем всегда актуален.
Сегодня очень перспективны катализаторы на основе металлоценовых структур. Металлоцены — это металлоорганические соединения, получившие название сэндвичевых, потому что по структуре они напоминают «бутерброд», в котором «начинка» — ион переходного металла находится между двумя «слоями» — лигандами. Впервые соединение, представляющее собой комбинацию органических молекул с железом, — ферроцен — было синтезировано в начале 1950-х годов Т. Кили и П. Посоном, а структуру его определили будущие нобелевские лауреаты Р. Вудворд и Дж. Уилкинсон. Так зародилась новое научное направление — металлоорганическая химия, в которую внесли существенный вклад российские ученые, прежде всего из Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН.
Уральские химики-органики на основе металлоценов создают катализаторы для реакций асимметрического синтеза, используя методологию нуклеофильного замещения водорода для включения новых структурных фрагментов в азотсодержащие гетероциклы. Это органические углеродные соединения, которые представляют собой кольцевую систему (отсюда и название — гетероциклы) и наряду с углеродом включают атом азота. По словам Ирины Утеповой, такой подход имеет множество преимуществ по сравнению с распространенными сегодня методами, использующими катализ переходными металлами:
 — Одно из главных достоинств реакции нуклеофильного замещения водорода в аренах заключается в том, что в качестве побочного продукта в этих процессах часто выделяется вода. Для осуществления SNH реакции не требуется предварительного введения вспомогательных групп, за счет чего сокращается количество стадий и упрощается процесс получения необходимого соединения. Достигается также атомная экономия, то есть исходных реагентов нужно меньше и расходуются они более полно. Увеличивается выход металлоценовых лигандов, и образуются они с более высокой оптической чистотой (до 99–100%). Наконец, можно отказаться от применения палладиевых катализаторов — во-первых, они достаточно дорогие, а во-вторых, могут попадать в конечный продукт реакции, а очистить его от них трудно. Мы не используем такие экологически опасные вещества, как хлор и другие галогены и таким образом движемся в сторону зеленой химии.
Бонусы гранта
Уральские химики-органики работают по гранту РНФ уже третий год, поэтому мы попросили руководителя проекта академика Олега Чупахина подвести некоторые итоги:
— Наши последние исследования позволили развить существующие и разработать оригинальные синтетические подходы для введения новых заместителей в азотсодержащие гетероциклы. Мы ориентированы прежде всего на получение катализаторов асимметрического синтеза для фармацевтических целей. В рамках проекта синтезированы также функционально замещенные гетероциклические производные ферроценов, каликсаренов, пирролов, индолов, которые представляют интерес в качестве хемосенсоров и физиологически активных соединений. Каликсарены — особый класс макроциклических структур, перспективных в плане практического использования. На основе каликсаренов создаются эффективные рецепторы для селективного извлечения ионов металлов, катализаторы, хемосенсоры, материалы для нелинейной оптики, биологически активные вещества и др. Параллельно, исследуя новые методы синтеза, мы изучили возможность проведения SNH реакций фотокатализаторов для получения би(гетеро)арилов, которые также могут найти применение в фармацевтике.
Сейчас уже получено множество перспективных соединений, и некоторые из них мы уже передали биологам для проверки физиологической активности. По итогам исследований опубликовано более 10 статей в отечественных и высокорейтинговых иностранных журналах. Участники проекта выступили на российских и международных конференциях, в частности во Франции. На средства гранта РНФ в Уральском федеральном университете отремонтированы две лаборатории, закуплены современное оборудование и дорогостоящие реактивы.
И еще. В ходе реализации нашего проекта сформировался квалифицированный и жизнеспособный научный коллектив, состоящий почти исключительно из молодых исследователей — кандидатов наук и аспирантов. 9 из 10 грантополучателей — люди в возрасте от 21 до 35 лет. Для аспирантов со стипендией в 6 тысяч рублей участие в проекте жизненно важно не только в целях повышения квалификации, но и в финансовом плане. Благодаря поддержке РНФ молодые люди получают возможность работать по специальности, остаются в сфере науки и образования. И, пожалуй, это один из главных бонусов гранта.
 
Е. ПОНИЗОВКИНА
На фото: с. 4 вверху — академик О.Н. Чупахин (в центре) с молодыми сотрудниками;
слева внизу — аспирант А.И. Немытов;
справа внизу — кандидат химических наук А.А. Мусихина;
с. 5 слева вверху —
аспирант П.О. Серебренникова возле сверхкритического флюидного хроматографа;  справа вверху — аспирант Л.А.  Галлямова;
внизу — аспирант
М.А. Тресцова
(все из УрФУ).
Год: 
2016
Месяц: 
ноябрь
Номер выпуска: 
21
Абсолютный номер: 
1146
Изменено 18.11.2016 - 13:18


2012 © Российская академия наук Уральское отделение
620990, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91
makarov@prm.uran.ru +7(343) 374-07-47